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打破所有不可能!这款疫苗的成功被称为“横跨三大洲的奇迹”
2022-08-19

这个疫苗的诞生……本来从头到尾看起来都是不可能的。尽管如此……在各种层面上排除万难,我们成功了。”现任加拿大魁北克拉瓦尔大学传染病研究中心主任Gary Kobinger博士感叹道,半白头发下的黑眼睛里涌动着掩饰不住的激动与欣慰。

在人类生存的历史中,疫苗挽救的生命比任何其它医疗手段都多,然而回顾疫苗开发的历史我们会发现,疫苗开发通常是一条漫长而曲折的道路。Kobinger博士提到的埃博拉疫苗从最初发现病原体到疫苗诞生历时20多年,无论是技术上的困境,还是现实面临的阻碍,

许多人之前都认为,埃博拉疫苗的研发根本是“不可能的任务”。

然而在2019年,名为Ervebo的埃博拉疫苗成功获得欧盟委员会和美国FDA批准上市,为预防致死率高达90%的埃博拉病毒病提供了一个关键性的武器。它的成功是基于三大洲多个国家科学家们和医务人员努力的成果,也被人称为

“横跨三大洲的奇迹”。

埃博拉病毒(图片来源:CDC/Cynthia Goldsmith, Public domain, via Wikimedia Commons)

“永远不会成功”的研究成功了

20世纪90年代初,耶鲁大学科学家John Rose博士试图利用一种名为水疱性口炎病毒(VSV)的家畜病毒作为疫苗输送系统。这种病毒虽然可以感染人类,却不会让人类生病。Rose博士认为如果可以把VSV设计成携带流感或HIV病毒基因的载体,这些无害的病毒就能够在人体内表达病毒抗原,教会我们的免疫系统识别其他有害的潜在入侵者。

令人沮丧的是,

经过六年的尝试他们还是没能成功把其他病毒的基因镶嵌进VSV里。期间一个优秀的学生离开了Rose博士的实验室,她断定这项研究“永远不会成功”。

然而

有时候再坚持一下,漫长的黑夜后黎明就会到来。1994年,Rose博士借鉴了德国研究人员研发狂犬病毒的方法,找到了修改VSV病毒的突破口。研究团队将一种编码流感病毒蛋白的基因加到VSV中,再注射进小鼠体内。使他们欣喜若狂的是,小鼠体内中和抗体的反应非常迅速,

“永远不会成功”的工作成功了。此后,他们用VSV成功制备了禽流感疫苗、麻疹疫苗、寨卡疫苗等其他病原体的在研疫苗。

他们开发的VSV载体也让很多科学家们拥有了一种研究病毒的更为安全的工具。

John Rose博士(图片来源:耶鲁大学官网)

“无心插柳柳成荫”——候选埃博拉疫苗的诞生

在大西洋的另一边,德国马尔堡大学(Philipps-University Marburg)的Heinz Feldmann博士和他的导师Hans-Dieter Klenk教授在利用Rose博士开发的VSV载体研究埃博拉病毒表面的糖蛋白。当时,对这些糖蛋白在埃博拉病毒病中的作用仍然存在争议,有的专家认为,这些糖蛋白是埃博拉病毒在人类和动物中造成重大损害的主要原因。

Feldmann博士觉得利用VSV载体,他们可以将埃博拉病毒表面的糖蛋白表达在VSV病毒表面,这样可以在小鼠模型中验证这些糖蛋白是否具有毒性。

实验结果表明,

受到表达埃博拉病毒糖蛋白的VSV感染的小鼠并没有受到损害。随后,科学家们又使用了埃博拉病毒感染这些小鼠,他们发现,

曾经受到VSV感染的小鼠获得了完全的保护,而那些没有感染过VSV病毒的小鼠却都死了。

“我想那算是疫苗研究项目的起点吧,虽然当时这不是我们专注的方向。” Feldmann博士回顾道。

Heinz Feldmann博士

在之后的实验中,这款被命名为rVSV-ZEBOV的候选疫苗在猴子中也成功预防埃博拉病毒感染造成的疾病。2005年,这项发表在Nature Medicine上的研究让人们认识到,

携带埃博拉糖蛋白的改良VSV载体不仅安全,并且可以作为研制有效疫苗的基础。

然而,

推动埃博拉疫苗的开发面对着疫苗开发领域常见的两个问题。由于疫情只是零星爆发,所以很少有机会对实验性疫苗进行严格的临床检测,而且,开发疫苗的成本不菲,对于一种只在少数国家偶尔出现的疾病来说,开发疫苗并不是人们感兴趣的问题。虽然动物实验中获得的结果让研究人员非常兴奋,但是埃博拉疫苗的临床开发却迟迟没有动静。

针刺破的不止是手套

2009年3月,一场突如其来的事故改变了一切。一位德国研究人员在做老鼠实验时,一根携带埃博拉病毒的针头刺破了她的手指。那根纤细的针穿透了三层手套,虽然伤口没有流血,但她的皮肤被刺破了。当时的埃博拉病毒领域的专家们经过讨论,决定给她接种rVSV-ZEBOV。

当时rVSV-ZEBOV只在动物身上做过实验,没有人知道,它对人类有什么效果,又会有什么不良影响。

第二天,她开始发烧,万幸的是,发烧消退后这名妇女并没有出现明显的埃博拉病毒感染症状。虽然无法判断是疫苗抑制了体内病毒的繁殖,还是她其实从未感染过埃博拉病毒,最重要的是,

这是rVSV-ZEBOV的首次人体试验。它显示这款疫苗对人体没有明显的负面效果。这根针刺破的不仅是三层实验手套,也为埃博拉疫苗的开发进程带来了转机。

随后,加拿大的温尼伯国家微生物学实验室(National Microbiology Laboratory in Winnipeg)收到了加拿大政府200万美元的研究基金。

这笔资金让研究人员能够生产出一批符合在人体中使用标准的疫苗库存。这一库存在随后的埃博拉病毒爆发中成为了重要的“种子”原料。

横跨10国的临床试验奇迹

2014年,埃博拉疫情在几内亚爆发。这个国家拥有丰富钻石与黄金矿藏,对比下残忍的现实是,那里的医疗设施与科研设备却极为落后,人民尚为基本温饱挣扎,政府根本没有能力提供能够规范使用实验性疫苗的设施。

这次埃博拉病毒造成的感染和死亡人数都达到了历史最高,并处于不断恶化之中。2014年8月8日,世界卫生组织宣布疫情爆发为全球卫生紧急事件。同年9月,埃博拉病毒跨过大西洋和地中海分别抵达北美洲和欧洲,很快,美国和西班牙相继报道出现感染者。

人们逐渐意识到埃博拉病毒并不会乖乖地只呆在西非肆虐,平衡终究会被打破。

这次大规模疫情的爆发改变了游戏规则,提醒人们这种非同寻常的病毒会从无论地域层面还是全球层面上,都对公共卫生构成真正的威胁。

2014年的埃博拉病毒大流行(图片来源:Mikael Häggström。 Also updated by BrianGroen。 Esperanto version included in separate layer by Piet-c。, CC0, via Wikimedia Commons)

加拿大政府决定捐出库存的rVSV-ZEBOV,然而关键问题接踵而至:这种疫苗可以安全使用吗?什么是适当的剂量?在这样一场大流行中,又要如何进行妥善的人体试验?

鉴于埃博拉病毒带来的巨大威胁和恶劣影响,世卫组织宣布尝试使用这款疫苗是“道德上的当务之急”,但是必须首先展开安全性评估、确定出适用的剂量并且检验它的预防效力。这时,

默沙东公司基于在VSV载体开发和扩大化生产方面的专长,购买了rVSV-ZEBOV的研发许可,制造临床试验提供所需的疫苗。

世界卫生组织在无国界医生组织(Doctors with Borders)的帮助下开展了3期临床试验。在几内亚,

研究人员使用一种被称为环形接种的方法,即与埃博拉病毒感染者有过直接接触的人和他们的接触者都要接种疫苗。也就是对埃博拉患者的家人、朋友、邻居等接触者进行接种,在患者周围形成“保护圈”,从而阻断病毒进一步传播。该试验一共对7651名参与者接种了疫苗,其中4123名为立即接种组,3528为延迟3周接种组。立即接种组中的参与者在免疫接种10天后没有人感染埃博拉病毒。相比之下,那些在3周之后接种此疫苗的3528名参与者中有16人感染了病毒。这一研究表明

如果立即接种,这款疫苗达到100%的预防效果。

2015年7月31日,

在加拿大政府捐助疫苗后不到1年的时间里,研究人员已经进行了12个临床试验,横跨10个不同国家,完成了从首个人体剂量研究到3期临床研究的全阶段试验。2015年,在几内亚进行的3期临床试验结果在《柳叶刀》上发布,同时发表的社论称这项试验是“一项令人瞩目的科学成就”。《柳叶刀》的社论指出,此前几内亚从未完成过这种规模的临床试验,

这项临床试验的成功“不仅反映了研究团队的能力,还体现了疫情肆虐的国家中人们立志击败这场大流行的决心”。

后记

如今,在新冠疫情席卷全球的时候,新冠疫苗的快速成功开发也被称为生物医学史上的“奇迹“。而回顾新冠疫苗和埃博拉疫苗开发的过程,我们也可以看出,

这些“奇迹”的诞生,离不开科学家们多年的苦苦求索,离不开经过验证的坚实科学平台,也离不开对疫苗开发的投入和各国科学家们、医务工作者和志愿者的协同合作和辛苦付出。

我们期待诞生这些“奇迹”过程中获得的经验和教训,能够用于未来疫苗的开发,让我们在下一次大流行来临时做出更好的回应。